Studiebot antwoord

Vraag gesteld door: felinec - 1 jaar geleden

Maak een oefenexamen van de volgende tekst: Thema 1
Hoorcollege 1: regelsystemen
Regelsysteem bestaat uit een sensor (meten), een referentiewaarde (in te stellen waarde), comparator
(in en uit vergelijken) en effector (aanpassing).
Bloeddruk regulatie als voorbeeld:
-referentiewaarde = normale bloeddruk
-comparator = hypothamalus, medulla, nier
-effector = circulatie, hart, nieren
-sensor = baroreceptoren in aorta en carotis
Verschillen autonoom zenuwstelsel en hormonaal systeem:
Autonoom ZS Hormonaal systeem
Snel effect Trager effect
Relatief weinig verschillende transmitters Veel verschillende hormonen
Signaaltransport vooral elektrisch Signaaltransport via bloed
Weefselspecifiek Invloed op alle cellen met responsieve receptor
Endocriene cellen kunnen wel elektrische potentialen genereren en kunnen dan depolariseren. Peptiden
die als hormoon bekend staan kunnen ook een neurotransmitter zijn.
Orthosympathicus Parasympathicus
Primaire ganglia Hypothalamus Hypothalamus
Secundaire ganglia Zijhoorn ruggenmerg Medulla oblongata, hersenstam,
sacraal ruggenmerg
Tertiaire ganglia Para/prevertebraal,
bijniermerg
Dichtbij doelorgaan
Zenuwen Ruggenmergzenuwen, vooral
thoracaal
Hersenzenuwen (3, 7, 9 en 10) en
sacraal ruggenmeg
Pre-ganglionair: ionkanaal N2 receptor voor zowel OS als PS
Postganglionair: G-eiwit gebonden. OS heeft adrenerge receptoren en PS heeft muscarine receptoren
Alfa veel gevoeliger voor noradrenaline en beta receptoren veel gevoeliger voor adrenaline.
Hormonen neurohypofyse: geproduceerd in hypothalamus, cellichamen nucleus supraopticus en N.
paraventricularis. ADH en OT worden afgegeven uit de neurohypofyse.
Hormonen adenohypofyse: in hypothamalus precursor hormoon --> via portale vaten naar hypofyse -->
productie/afgifte hypofyse hormonen --> regulatie op orgaanniveau. TSH, ACTH (uit CRH), LH + FSH (uit
LH-RH), GH en prolactine.
Werkcollege 1:
Het CZS heeft een efferent en een afferent systeem. Het OS en PS zijn de efferente systemen en zorgen
voor het afgeven van signalen aan organen. Het afferente systeem: sensorische receptoren -->
sensorische neuronen --> ganglia in radix dorsalis --> CZS.
Het enterisch zenuwstelsel bestaat uit 2 plexussen en zorgt voor de aansturing van de spijsvertering.
Plexus myentericus (auerbach) reguleert de darmmotiliteit en ligt tussen de longitudinale en circulaire
spierlagen van de darmwand. Plexus submucosus (meissner) reguleert secretie en doorbloeding en ligt
tussen de submucosa en circulaire spierlaag darmwand. Beide plexussen staan onder invloed van het
parasympathisch en orthosympathisch zenuwstelsel.
Orgaan Aanpassing door activatie Receptoren
Hart Verhoogde hartfrequentie Beta 1
Longen Verhoogde ademhaling Beta 2
Spijsvertering/blaas Drang om te plassen Beta 2
Huid Zweet, rood hoofd AcH op M-receptoren, alpha 1
Pupillen Verwijding Alpha 1
Skeletspieren Beter doorbloed Beta 2
Stress/inspanning wordt gedetecteerd door hypothalamus --> activatie sympathische zenuwstelsel -->
noradrenaline komt vrij bij zenuwuiteinden en adrenaline komt uit het bijniermerg --> binding aan
adrenoreceptoren waardoor het effect bereikt wordt
De aanpassingen door stress/inspanning wordt ook weer teruggekoppeld naar de hypothalamus.
Sensorische signalen van de baroreceptoren/chemoreceptoren worden naar de hypothalamus gestuurd
--> hypothalamus integreert info en zorgt voor respons via sympathische banen of HHB-as. Baroreceptor
detecteert bloeddruk en chemoreceptor detecteert O2 en CO2 spanningsveranderingen.
- Vezels uit de aortaboog lopen met N. vagus mee
- Vezels uit de carotis lopen met N. glossofaryngeus mee
Blaas ledigen onder normale omstandigheden: door activatie Beta 2 relaxeert de blaas --> blaas vult zich
en sfincter blijft gesloten via alpha 1 --> door vulling rekt blaas uit --> uitrekking wordt gedetecteerd
door receptoren in blaaswand --> signaal via afferente banen naar ruggenmerg en hersenen -->
parasympathische systeem geactiveerd --> interne sfincter ontspant en detrusor trekt samen.
Externe sfincter van blaas staat onder willekeurige invloed --> zinnelijk
Onder stressvolle omstandigheden is vooral sympathicus actief maar toch kan men wel moeten plassen.
Dit komt doordat parasympathicus wel actief blijft en daarnaast de intra-abdominale druk toeneemt
door toename van ventilatie en hierdoor neemt de mictiedrang toe.
Anatomie en belang bijnier: de cortex maakt
hormonen (aldosteron in zona glomerulosa, cortisol in
zona fasciculata en androgenen in zona reticularis), de
medulla maakt (nor)adrenaline. De bijnier koppelt
hormonale systeem met zenuwstelsel, wordt
gestimuleerd door ZS en geeft hormonen af. Fungeert
als ganglion dus geen overschakeling van neuronen.
Ontwikkeld zich net als sympathicus uit de neurale
lijstcellen, ze maken beide noradrenaline en worden
getriggerd door acetylcholine. Verschillen tussen
sympathicus en bijnier:
Bijniermerg Sympathicus
Meer afgifte adrenaline dan noradrenaline (4:1) Meer noradrenaline
Postganglionaire vezels = bijniermerg met
chromaffine cellen
Postganglionaire vezels = lang en synapsen op
organen met adrenerge receptoren
Preganglionaire vezels releasen Ach op N2 op
chromaffine cellen
Preganglionaire vezels releasen Ach op N2
Postganglionaire release adrenaline komt in
bloed --> groot bereik en effect
Postganglionaire release (nor)adrenaline via
synapsen op adrenerge-receptoren --> bereik
gelimiteerd op neuraal niveau
(nor)adrenaline werken langer --> trager
verwijderd uit circulatie + breder effect
Rol cortisol bij schrik en inspanning: de verhoogd glucoseconcentratie om meer energie vrij te maken.
Het stimuleert lipolyse, gluconeogenese, glycogenolyse, afbraak spiereiwitten en verhoogd bloeddruk +
CO. Over algemeen dus meer glucose in bloed, vooral naar hersenen.
Risico langdurig verhoogd spiegel cortisol: op lange termijn remt het ontstekingsreacties en vorming van
antilichamen --> onderdrukt immuunsysteem --> verhoogde vatbaarheid infefctie. Verhoogde kans op
ontwikkelen diabetes type 2.
Pijn verloopt via pijnvezels maar andere invloeden lopen via fysiologische vezels in afferente systeem.
Pijnvezels lopen vaak mee met sympathische vezels terug naar ruggenmerg, de fysiologische lopen mee
met parasympathische vezels.
Interactief college 1: thermoregulatie
Metabolisme is het belangrijkste voor de basis van onze lichaamswarmte. Alle biochemische
omzettingen lopen best inefficient, waardoor veel warmte gevormd wordt.
Bloed is het transportmiddel waarin warmte wordt afgegeven --> relatief homogene warmte
Thermoregulatie is noodzakelijk omdat er anders schade aan de organen ontstaat of dat ze niet
goed kunnen functioneren als ze te koud worden.
Kerntemperatuur = in dieper gelegen organen waarvan de sensor in de hypothalamus ligt
(anterior preoptica)
Schiltemperatuur = perifere temp. Receptoren liggen in ruggenmerg, diepe abdominale en
thoracale weefsels en voornamelijk in de huid
Omgevingstemperatuur wordt geregistreerd door thermoreceptoren in de huid
Kerntemperatuur:
- Varieert over de dag, sochtends het laagst omdat we in rust zijn en er dus weinig
metabolisme is --> minder warmte geproduceerd
- Bij vrouwen in de cyclus 0,5 graad hoger vlak voor eisprong en blijft daarna 0,5-1 graad
hoger tot eind cyclus (progesteron)
- Beinvloeding door: infectie/koorts, farmaca (alcohol, sedativa/anesthetica en
aanpassingsmechanismen aan warmte en kou
Hypothalamus:
- Registreert bloedtemperatuur en integreert info uit huidoppervlak en diepere weefsels
(abdomen en thorax)
- Anterior gedeelte (area preoptica) fungeert als thermostaat en regelt warmteverlies via
o.a. autonome zenuwstelsel. Uitval door een CVA --> hyperthermie
- Posterior gedeelte regelt warmteproductie en behoud van warmte en is schakelstation
naar hersenstam. Uitval door CVA --> hypothermie
Perifere thermosensoren:
- Dynamische en statische adaptatie frequentie van belang om info naar centraal te
kunnen sturen
- Koude sensoren: toename vuurfrequentie bij daling omgevingstemp en afname
frequentie bij toename omgevingstemp.
- Warmtesensoren: toename vuurfrequentie bij stijging omgevingstemp en afname
frequentie bij afname omgevingstemp.
- Thermoreceptoren meten niet werkelijke temperatuur maar worden geactiveerd door
verandering van temperatuur --> vaak verandering van - 0,2 C van drempelwaarde,
dit geeft significante verhoging vuurfrequentie aanpassing dus
- Via warmte en koudevezels info naar ruggenemerg. Deze ascenderen via tractus
spinothalamicus in voorhoorn ruggenmerg naar hypothalamus, ook naar hersenschors --
> aanpassing gedrag mogelijk.
Warmteafgifte mechanismen onder basale omstandigheden: straling (60%, infraroodstraling),
geleiding (warmteoverdracht via direct contact, stroming (warmte gaat mee met lucht die
langskomt) en verdamping (zweet)
Anticipatie op overhitting: normaal pas laat zweet vormen bij lage huidtemperatuur, maar als het
buiten warmer wordt en huidtemperatuur dus ook begint het zweten al bij een lager setpoint. Dit
werkt op bij anticipatie op onderkoeling door rillen.
2 soorten zweetklieren:
- Apocriene zweetklieren: lichaamgsgeur reguleren
- Eccriene zweetklieren: afgifte van warmte voor temperatuurregulatie. Neurotransmitter is
acetylcholine ipv noradrenaline.
Aldosteron werkt op expressie natriumkanalen --> verhoging expressie natriumkanalen
Behoud van warmte:
- Vasoconstrictie huid: stimulatie van sympathicus in hypothalamus
- Piloerectie (kippenvel) --> vergroten huidisolatielaag
- Vermijden verlies warmte via zweet, door vasoconstrictie huid en niet aansturen
zweetklieren door sympathicus
- Gedrag: kleding, uit wind gaan staan, groepsvorming, rillen
- Aanpassing klimaat omstandigheden (thyroxine niveau, activatie zweetklieren,
mitochondriaal DNA)
Chemische thermogenese:
- (nor)adrenaline: stimulatie glycogenolyse en gluconeogenese --> toename basale
metabolisme --> toename cellulaire activiteit --> toename warmteproductie
- Sympathische stimulatie afbraak van bruin vet --> bevat veel mitochrondien en vele
kleine vetglobules ipv 1 grote
- Nor-en adrenaline ontkoppelen oxidatieve fosforylatie in mitochondrien --> veel
warmteproductie maar weinig vorming ATP
Aanpassingen aan omstandigheden:
Koorts:
- Verandering setpoint kerntemp door pyrogenen uit leukocyten (IL-1 en PGE2)
- 1e fase: setpoint omhoog --> warmteproductie door bijv rillen
- 2e fase: stabiele hoge temperatuur
- 3e fase: setpoint terug op uitgangswaarde --> warmteafgifte door bijv zweet
- Schommeling setpoint tot pyrogenen weggewerkt zijn
- Anti-pyretica: PG-synthase remmers zoals NSAIDs
- Koorts is van belang voor het uitrijpen van de afweercellen, deze rijpen namelijk beter uit
bij een hoge temperatuur
Anesthetica --> perifere vasodilatatie --> toename warmteflow van centraal naar perifeer -->
daling kerntemperatuur en stijging perifere temp
Spierverslappers: rillen is niet mogelijk, metabolisme laag --> minder warmtebehoud
Hoe verandert warmteregulatie in ouderen:
- Lager niveau aan metabolisme --> meer kou
- Minder lichaamsbeweging --> meer kou
- Lagere CO
- Atrofie van zweetklieren en thermosensoren --> minder warmteafgifte
- Minder vermogen tot vasoconstrictie in de huid
Hypothermie:
- Kleine kinderen hebben relatief veel huidoppervlak tov de warmteproductie in het
lichaam dus het metabolisme.
- Veel huidreceptoren --> activatie sympathicus --> vasoconstrictie --> hoge bloeddruk
- Vasoconstrictie --> meer filtratie in nieren --> meer urine
Gevolgen dehydratie:
- Doorbloeding huid omlaag
- Doorbloeding ledematen omlaag
- Transpiratie omlaag
- Warmteafgifte omlaag
- Lichaamstemperatuur omhoog
Thema 2
Hoorcollege 2: ontwikkeling van het urogenitaalstelsel, hypofyse en
bijnier
Urinestelsel:
Ontwikkelt zich uit het intermediaire mesoderm, het genitaalstelsel ontwikkelt zich hier ook uit
Verdikking in intermediaire mesoderm: mediaal = genitale riggel en lateraal = gaan de nieren
zich uit differentieren.
Pronephros: cervicale nefrotomen, differentieren zich niet tot functionele units bij de mens,
degenerenen na dag 24/25
Mesonephros: nefrotomen in verbinding met cloaca via ductus mesonephricus, ontwikkelt zich
tot een functioneel niersysteem vanaf week 6 en degenerenen in de 10e week
Metanephros: ontstaat in de 5e week en wordt in de 10e week functioneel. Hieruit ontwikkelt
zich de definitieve nier en heeft 2 functionele onderdelen:
1. Excretie --> ontwikkeling vanuit metanephrogeen blasteem (kapsel van Bowman,
proximale tubulus, lis van Henle en distale tubulus
2. Verzamelen --> ontwikkeling vanuit ureterknop (verzamelbuisjes, calyx major en minor,
pelvis renalis, ureter)
Ureterknop ontwikkelt zich uit caudale deel ductus mesonephricus en groeit richting de
metanephros.
Interactie tussen ureterknop en kap mesenchym van de metanephros reguleert naast de groei
en vertakking van de tip van de ureterknop, ook de vorming excretie units
Urine en faeces komen in eerste intstantie samen in het cloacale. Het septum urorectale
verdeelt cloaca in canalis anorectalis en sinus urogenitalis --> cloacale membraan ruptureert -->
gescheiden uitgang faeces en urine
Verwijde craniale gedeelte van sinus urogenitalis ontwikkelt zich tot blaas die nog continue is
met de allantois (verbinding blaas en de navel)
Ductus mesonephricus gaat helemaal corporeren met de blaas en vormt een driehoek aan de
achterzijde. Deel wat in de wand is genomen vormt het trigonum vesicae. Tussen ureteren en
urethra zit een hele gladde plek = restant ductus mesonephricus. De rest van de blaas is heel
erg geplooid
Ductus mesonephricus ontwikkelt zich tot de vas deferens (XY) of gaat in regressie (XX)
De nieren maken constant nieuwe bloedvaten waarbij de onderste dan in regressie gaan en zo
klimmen ze omhoog. Ze worden laag aangelegd namelijk maar ze komen uiteindelijk net onder
het diafragma te liggen.
Laatste deel rectum gevasculariseerd door a. mesenterica inferior.
Inwendige geslachtsorganen:
Gonaden ontstaat uit oerkiemcellen, die in wandd van dooierzak liggen en ontstaat uit
coeloomepitheel en onderliggend mesenchym
Oerkiemcellen migreren via dooierzak --> mesenterium dorsale --> achterwand embryo thv T10
--> genitale riggel. Tegelijk met deze vorming vindt ook de vorming van de ductus
paramesonephricus vanuit het coeloomepitheel plaats.
Oerkiemcellen zetten coeloomepitheel aan tot proliferatie --> geslachtsplooi --> coeloomepitheel
dringt onderliggend mesenchym binnen --> vormen steuncellen
Coeloom is toekomstige peritoneaal holte
Sertolicellen = komen uit steuncellen door SRY-eiwitten. Scheiden Dhh en AMH uit. Alleen bij
mannen (XY)
Anti-mullerian hormoon (AMH) = zorgt voor regressie ductus paramesonephricus (buis van
MUller). Alleen bij XY
Cellen van Leydig = produceren testosteron. Alleen bij XY
Masculinisatie =
Bij XX zijn er follikel cellen ipv sertoli-cellen. Deze gaan niet differentieren tot cellen van leydig.
Geen AMH --> buizen van Muller niet in regressie. Geen testosteron --> ductus mesonephricus
in regressie
Ontwikkeling uitwendige geslachtsorganen:
Tuberculum genitale (= anterieure fusie van 2 cloacale zwellingen) breidt zich uit. Het sinus
urogenitalis strekt mee naar voren als de urogenitale plaat
Als sinus urogenitalis gescheiden is van anale kanaal worden de cloacale zwellingen de
urogenitale/urethrale plooien genoemd.
Later in de ontwikkeling ontstaan er een nieuw paar zwellingen, de labioscrotale zwellingen
De glansplaat op distale eind is het restant van het cloacale membraan
XY vervolg:
Tuberculum genitale gaat groeien en de 2 zwellingen gaan fuseren. De glansplaat gaat
invagineren en vormt binnenbekleding urethra.
XX vervolg:
Dan vormt de glansplaat de clitoris
Oefenvragen deel 1:
1. Welke structuur ontwikkelt zich uit de ductus mesonephricus bij zowel een xx als xy
embryo? Ureterknop
2. Welke structuren ontwikkelen zich uit de uterterknop?
Pelvis renalis, Calyx en de verzamelbuisjes
3. Welke van de volgende structuren ontwikkelen zich uit de ductus mesonephricus?
Vas deferens en ductuli efferentes
4. Waaruit ontwikkelt zich de ductus paramesonephricus?
Coeloom epitheel
5. Waaruit ontwikkelen zich de labia majora?
Labioscrotale zwellingen
Ontwikkeling hypofyse en bijnier:
Anatomie hypofyse:
- Lobus anterior = adenohypofyse (hormonaal, uit oppervlakte ectoderm = zakje van
Rathke)
- Lobus posterior = neurohypofyse (neuraal, uit neurogeen ectoderm = infundibulum)
De hypofyse komt uit het ectoderm, dit heeft 2 componenten: neurogeen ectoderm (neurale
buis) en oppervlakte ectoderm (epidermis, epitheel mond en neusholte)
Zakje van Rathke is een instulping van het oppervlakte ectoderm in de primitieve mondholte
(stomodeum) --> infundibulum + zakje van Rathke --> hypofyse
Anatomie bijnier:
- Medulla glandulae suprarenalis: aangestuurd door sympathische zenuwstelsel
- Cortex glandulae suprarenalis: bevat drie lagen, hormonale aansturing
Ontwikkeling bijnier: het merg ontwikkelt zich uit de neurale lijstcellen. Het merg en de
sympathische postganglionaire neuronen hebben dezelfde embryonale oorsprong --> innervatie
bijniermerg geen post-ganglionair neuron betrokken
Medulla = neurale lijstcellen (ectoderm)
Cortex = intermediair mesoderm
Oefenvragen deel 2:
1. Welk deel van bijnier heeft dezelfde embryonale oorsprong als de neuronen in de
autonome ganglia? Bijniermerg
2. Waaruit ontwikkelt zich de adenohypofyse? Oraal ectoderm (zakje van rathke)
Hoorcollege 3: endocrinologie van de voortplanting
Hypothalamo-hypofysaire-ovulaire as heel belangrijk
LH, FSH en prolactine komen uit de adenohypofyse. Dit zijn gonadotrofines. GnRH stimuleert
de hypofyse en is afkomstig uit de hypothalamus. Ovariae gaan geslachtssteroiden produceren,
dit zijn oestradiol en progesteron.
Vanuit de nucleus arcuatus wordt er GnRH pulsen afgegeven aan de hypofyse voorkwab.
Oestrogeen + progesteron + inhibine B + inhibine A = negatieve feedback
- Fetus: al wat FSH en LH
- Eerste 4 maanden: piek van FSH en LH
- Na 4 maanden: valt de activiteit van de hypofyse stil, het is het laagst bij 8/9 jaar.-
- Rond de puberteit: het begint snachts met golfjes en later gaat de hypofyse gevoeliger
worden waardoor die de eierstokken meer gaat stimuleren.
- Vruchtbare jaren: Onder invloed van oestrogenen gaat er veel pulsatiliteit zijn en wordt
er meer LH gevormd. Hierdoor ontstaat een menstruele cyclus die steeds regelmatiger
wordt.
- Menopauze: niet voldoende eicellen meer + minder productie oestrogenen --> feedback
naar hypofyse neemt af. Het FSH gaat stijgen.
Menopauze = als een vrouw een jaar geen menstruatie meer heeft gehad
Na de geboorte worden geen nieuwe eicellen geproduceerd, bij mannen worden er wel constant
nieuwe zaadcellen geproduceerd.
Kisspeptine en leptine: kisspeptine wordt gestimuleerd door leptine aan het begin van de
puberteit. Door binding aan KiSS-R in GnRH producerende neuronen neemt GnRH toe
waardoor LH en FSH ook toenemen. Vrouwen die veel vet hebben, hebben ook meer leptine.
Hypothalamus is heel erg gevoelig voor omgevingsfactoren waardoor de hormoonbalans
verstoord kan raken. Hierdoor kan een menstruatie uitblijven bijv bij mensen met veel stress, die
veel sporten of anorexia hebben.
Telarche = begin borstgroei. Pubarche = begin pubisbeharing. Menarche = eerste menstruatie
De hele kleine pre...follikels gaan oestradiol produceren. Dit gaat naar de hypofyse en die
begint wat FSH te produceren, dit wordt afgeremd door oestradiol. Oestradiol wordt zo hoog
waardoor het de hypofyse gaat stimuleren waardoor LH en FSH toenemen --> eisprong. Na de
eisprong stijgt de concentratie progesteron. Dit zorgt voor de zwangerschap bij bevruchting. LH
zorgt voor het corpus luteum, de gronulosa cellen en theca cellen gaan geel worden en gaan
beginnen progesteron produceren.
Elke maand tussen 5-50 eiblaasjes --> primaire + secundaire follikels produceren AMH. Onder
invloed van ook nog inhibine en gevoeligheid van follikels voor FSH wordt er uiteindelijk 1
dominant follikel ontwikkeld, die tot de eisprong gaat lijden.
Folliculaire golven: elke maand zijn er meerdere golven van follikels die klaarzitten om te
ontwikkelen tot eicel. Door onderdrukking van het gele lichaam is er maar 1 eicel die zich
ontwikkeld en dus het dominante follikel wordt. Bij IVF zijn er meerdere eicellen nodig.
Ovulatie:
- LH stijgt: initieert meiose + luteinisatie van granulosa + synthese van progesteron en
prostaglandine
- Progesteron: verhoogt activiteit proteolytische enzymen ook die van prostaglandine
- Mid-cyclische stijging in FSH: eicelvrijzetting + LH-receptoren voor luteale fase
Ovulatie test meet LH-piek, 10-12 uur na deze piek vindt de eisprong plaats.
Luteale-folliculaire overgang: dalen van oestradiol, progesteron en inhibine. Daling van inhibine
zorgt voor daling FSH. Hierdoor wordt GnRH pulsatiele secretie verhoogd dat wordt gevolgd
door nieuwe FSH-secretie. Dit zorgt voor nieuwe ontwikkeling eitjes
Het ovarium bevat cortex waar de follikels gelegen zijn, daarnaast bevat het een stroma
(binnenkant). Eisprong voel je niet omdat er weinig/geen zenuwen aanwezig zijn.
Het SER (aromatase) is niet aanwezig bij mannen waardoor de ontwikkeling bij mannen na
androsteendion en testosteron stopt. Bij vrouwen gaat het door omdat zij wel het enzym
hebben.
Vrouwen produceren soms te veel testosteron. Er zijn vrouwen waarvan de eierstokken net iets
groter zijn omdat er iets te veel eiblaasjes zijn. Deze liggen als een krans in de schors van de
eierstokken. Ze produceren samen net iets meer oestrogeen --> hypofyse wordt afgeremd
waardoor te weinig FSH wordt geproduceerd. De follikels breken af en gaan in de stroma zitten
en produceren net iets te veel testosteron --> polycystische eierstokken.
De pil zorgt ervoor dat er geen dominant follikel wordt gevormd waardoor er geen eisprong
plaatsvindt.
Leydig cellen produceren testosteron. In de sertoli cellen worden inhibine/activine en AMH
geproduceerd.
Werkcollege 2: hormonale aspecten van de voortplanting
Hypothalamus-hypofyse-testes as:
Hypothalamus GnRH --> LH en FSH uit adenohypofyse --> testosteron en inhibine uit testes. GnRH wordt
pulsatiel afgegeven. LH in leydigcellen --> testosteron. FSH in sertollicellen --> spermatogenese en
inhibine. Er is negatieve feedback van LH en FSH op de aanmaak van GnRH (korte feedbackloop). Er is
negatieve feedback van testosteron en inhibine op aanmaak GnRH, LH en FSH (grote feedbackloop).
Oestrogenen invloed op amplitude pulsatie GnRH
Progesteron invloed op frequentie pulsatie GnRH
Door kisspeptine neuronen in hypothalamus wordt GnRH pulsatiel afgegeven door de GnRH neuronen.
Bij continue afgifte zijn de levels als eerst heel hoog, dit zorgt voor minder gevoeligheid van de hypofyse
waardoor er uiteindelijk te weinig wordt afgegeven. Andere hormonen hebben ook pulsatiele afgifte
zoals CRH (--> ACTH --> cortisol) en GHRH (--> GH)
Hypothalamus-hypofyse-ovaria as:
GnRH hypothalamus --> LH en FSH uit adenohypofyse -->
progesteron, oestradiol, inhibine en AMH uit ovaria. FSH
(granulosacel) zorgt voor groei follikels en LH (thecacel)
zorgt voor de productie van oestradiol, de ovulatie en
ontwikkeling corpus luteum. Oestradiol zorgt weer voor de
groei van het endometrium. Na ovulatie wordt progesteron
gemaakt door het corpus luteum.
Corpus luteum: rest van follikel na ovulatie. Het produceert
progesteron om het endometrium te stabiliseren en klaar te
maken voor innesteling. Geen zwangerschap: corpus luteum
--> corpus albicans --> progesteron minder --> menstruatie.
Wel zwangerschap: corpus luteum actief door hcg van
embryo.
Testikels kunnen kleiner worden door het gebruik van anabole steroiden. Anabole steroiden zijn een
vorm van testosteron waardoor er extra testosteron in het lichaam komt. Hierdoor gaan de testikels
minder testosteron maken vanwege de negatieve feedbackloop.
Aan begin van de cyclus zorgt FSH voor stimulatie van meerdere follikels. Deze follikels produceren
oestradiol en inhibine. Hierdoor is er negatieve feedback op de hypothalamus en hypofyse --> minder
aanmaak FSH --> meeste follikels stoppen met groeien. Er is 1 follikel met meer FSH-receptoren, betere
bloedvoorziening en meer oestradiolproductie waardoor deze wel gevoelig blijft voor minder FSH.
Ovulatie: er is een dominant follikel wat meer oestradiol gaat produceren --> feedback wordt positief ipv
negatief omdat het oestradiolniveau zo hoog is --> LH stijgt en FSH ook --> ovulatie door LH. Oestradiol
moet min 48 uur lang hooggenoeg zijn voor ovulatie, er is een hoge piek van LH nodig.
Puberteit: de hypothalamus wordt actiever waardoor meer pulsaties GnRH afgegeven worden --> meer
FSH en LH afgegeven door hypofyse.
Jongens = testes maakt testosteron --> spermatogenese en secundaire geslachtskenmerken
Meisjes = ovaria maakt oestradiol --> rijping follikels en secundaire geslachtskenmerken
Cryptorchisme = niet ingedaalde testes bij geboorte, blijft in buik of lieskanaal zitten
Kallman syndroom: de GnRH-producerende zenuwcellen zijn niet aangelegd. Door minder GnRH is er
ook minder LH en FSH --> minder testosteron/oestradiol. Er is dus geen puberteitsontwikkeling omdat er
geen activiteit van de GnRH neuronen is. Bij mannen zorgt dit voor geen/minder spermatogenese en bij
vrouwen zorgt het voor geen/minder rijping follikels en geen ovulatie. Behandelen met GnRH of FSH en
LH mocht men kinderen willen krijgen. Bijverschijnsel is anosmie, dit betekent geen reukvermogen. Dit
komt doordat de GnRH neuronen afkomstig zijn uit olfactoire gebied hypothalamus en bij dit syndroom
zit de fout in de migratie waardoor n. olfactorius niet goed aangelegd wordt.
Turner syndroom: ontbreken X-chromosomen waardoor ovariumfunctie wegvalt. FSH en LH zijn
verhoogd door geen feedback ovaria. Oestradiol en progesteron zijn verlaagd omdat de ovaria niet
werkt. Minder oestradiol zorgt voor minder puberteitsontwikkeling. Andere symptomen: klein, lage
haargrens nek, schildklierproblemen, hartafwijkingen. Er zijn geen eicellen en dus geen ovulatie, deze
vrouwen kunnen niet natuurlijk zwanger worden wel met IVF. Oestrogeen heeft meerdere voordelen
(botdichtheid, gezond cardiovasculair systeem) en zorgt voor puberteitsontwikkeling, behandeling is dan
ook oestrogeensuppletie.
Anticonceptie:
Normale pil bestaat uit oestrogeen + progestageen maar prikpil, minipil en hormoonspiraal bestaan
alleen uit progestageen. Prikpil is injectie met langwerkend progestageen om ovulatie te remmen en
cervixslijm te verdikken en endometrium dunner te houden. Minipil is een dagelijkse pil met lage dosis
progestageen om cervixslijm te verdikken. Anticonceptie heeft negatieve feedback op GnRH, FSH en LHproductie waardoor er minder rijping follikels is en geen ovulatie.
Climacterium = periode waarin voortplantingsfunctie afneemt en daarna stopt, paar jaar voor
menopauze. Komt door steeds minder follikels --> minder oestradiol --> FSH en LH stijgen door minder
negatieve feedback. Opvliegers ontstaan door veranderingen in de thermoregulatie in de hypothalamus.
Hypothalamus wordt gevoeliger door daling oestradiol --> sneller vasodilatatie. Oestrogeen remt
botresorptie en verhoogd HDL en verlaagd LDL --> hogere botdichtheid + beter cardiovasculair
Stress kan leiden tot afwezigheid van menstruatie. Stress --> hypothalamus met CRH --> hypofyse met
ACTH --> bijnier met cortisol. Stress remt afgifte GnRH van hypothalamus.
MTE 1: endocrinologie
Progesteron geeft een klein beetje positieve feedback (FSH verhoogd dus) op FSH rond de
helft van de cyclus. Het piekt hoog na de eisprong --> negatieve feedback op de as (minder
productie van FSH en LH). Progesteron zorgt ervoor dat tijdens zwangerschap alle
hormoonspiegels laag blijven. Het blijft dus hele zwangerschap hoog.
AMH wordt geproduceerd door primaire en secundaire follikels. Het zorgt ervoor dat er maar 1
dominant follikel overblijft. Dit doet het samen met inhibine B. Sommige follikels krijgen niet
genoeg FSH --> stoppen met ontwikkelen. 2 systemen dus: AMH + gevoeligheid voor FSH.
Naarmate je ouder wordt krijg je meer FSH waardoor de kans op een tweeling groter is. 2
follikels ontwikkelen zich tot dominante follikels.
Bij anticonceptie gebruik door de pil is het niet zo dat de eitjes worden opgespaard omdat je
geen ovulatie hebt. De ontwikkeling van de follikels duurt niet maar 1 cyclus maar duurt langer
dan dat (120 dagen) --> golven van primaire en secundaire follikels waarvan maar af en toe
eentje dominant wordt (hiervoor is een paar keer per maand een kans). De kans op dominantie
wordt gestopt door gebruik van de pil. De follikels gaan in atresie (stoppen met ontwikkelen).
Rol van leptine: hormonen die de gevoeligheid van de as regelen op het niveau van de
hypothalamus en hypofyse. Het wordt geproduceerd in vetweefsel.
Oestradiol daalt eerder dan LH rond de eisprong. Dit komt door de productie van oestradiol kan
op bepaald moment niet blijven stijgen. Als eicel rijp is gaat de aromatisatie stoppen --> stijging
oestradiol stopt + zorgen voor LH piek. Daarna daalt LH ook.
Thema 3
Hoorcollege 4: bloeddruk
Bloeddruk = hartminuutvolume x perifere weerstand (wet van Ohm: V = I x R)
CO wordt bepaald door slagvolume en hartfrequentie. Het slagvolume wordt bepaald door het
bloedvolume en de contractiliteit van het hart.
Bloeddruk wordt bepaald door het hart (slagvolume en hartfrequentie), circulatie (weerstand) en
nieren (water en zoutretentie --> bloedvolume, renine-angiotensine-aldosteron en sympathicusactiviteit).
Arteriele bloeddruk laag --> baroreceptor --> vasomotor center hersenstam --> sympathicus
activiteit --> vasoconstrictie arteriolen --> totale perifere weerstand omhoog --> bloeddruk
omhoog
Daling bloeddruk --> stijging sympathicusactiviteit
Verschillende sensoren:
1. Vasculaire sensoren
- Hoge druk: JGA (renale afferente arteriole), sinus caroticus en aortaboog
- Lage druk: atria en pulmonale vaten
2. Sensoren in centrale zenuwstelsel
3. Sensoren in lever
Laag ECV zorgt voor 4 parallele pathways:
1. Stimulering van Renine-angiotensine-aldosteron
2. Stimulering van sympathische activiteit
3. Stimulering van achterste gedeelte hypofyse --> afgifte ADH
4. Downregulatie atriale natriuretische peptide (ANP)
Circulerend volume omlaag --> stimulering Renine --> omzetting van angiotensinogeen naar
angiotensine I --> omzetting door ACE van angiotensine I naar angiotensine II --> bijnier
gestimuleerd waarbij aldosteron gemaakt wordt --> Na en H2O excretie omlaag
ADH: watertekort --> stijging van osmolariteit --> osmoreceptoren detecteren dit --> ADH wordt
afgegeven door achterkant hypofyse --> stijging plasma ADH --> effect op verzamelbuis, die
water gaat vasthouden
Pathologie:
Hypotensie --> verlaagd hartminuutvolume (door hartfalen, bradycardie) + verlaagd perifere
weerstand (door sepsis, alle perifere vaten staan dan open)
Hypertensie --> verhoogd hartminuutvolume (door lichamelijke inspanning) + verhoogd perifere
weerstand (door nierinsufficintie, vooral hoge concentraties renine, aldosteron enz. -->
vasoconstrictie --> hoge bloeddruk)
Reactie op een bloeding: bloedvolume is afgenomen waardoor de bloeddruk ook. Om dit te
herstellen gaat de hartfrequentie omhoog en vindt er vasoconstrictie plaats (dit zijn snelle
correcties), daarnaast vindt er herstel van het bloedvolume plaats door de nier (dit is een
tragere correctie).
Baroreceptor dysfunctie: patint presenteert zich met hypotensie. Er vindt geen sympathische
activiteit naar de nieren plaats, hierdoor treedt er geen vasoconstrictie + geen
water+natriumretentie + het hart kan niet goed worden gestimuleerd om de bloeddruk te
verhogen.
Drop-hypertensie: drop bevat glycyrrhizine zuur. Dit zuur remt de omzetting van cortisol naar
cortison. De cortisol bindt aan mineralocorticoid receptoren wat zorgt voor water en zout
retentie. Het lichaam reageert door onderdrukking van renine-angiotensine-aldosteron. Dit zorgt
voor pseudo-hyperaldosteronisme --> hypertensie + hypokaliemie.
Werkcollege 3: bloeddrukregulatie
De perifere weerstand wordt voornamelijk bepaald door de arteriolen, dit doen ze door dilatatie en
constrictie. Hormonen en neuronen spelen hier een rol in. Stromingsweerstand wordt door
verschillende factoren bepaald: lengte en diameter vat, organisatie vaatnetwerk, viscovisiteit en hoe de
flow is. Langer vat --> lagere bloeddruk. Breder vat --> lagere bloeddruk. Serie --> hogere bloeddruk.
Hoge viscovisiteit --> hogere bloeddruk door stropiger bloed.
NO zorgt voor val in perifere weerstand --> vasodilatatie.
Endotheel --> afgifte NO (geproduceerd bij meer bloedstroom) --> vasodilatatie --> bloeddruk omlaag
Endotheel --> afgifte endotheline (geproduceerd bij stress, angiontensine II, laag zuurstof) -->
vasoconstrictie --> bloeddruk omhoog
Orthostatische hypotensie: door vasoconstrictie wordt de bloeddruk
hoger. Als je gaat staan kan het zijn dat de vasoconstrictie niet plaats
vindt waardoor de bloeddruk daalt. Het bloed moet tegen de
zwaartekracht in waardoor het lastiger bij de hersenen kan komen. De
baroreflex is geschikt voor snelle regulatie bloeddruk maar niet voor de
lange termijn. Dit komt doordat de baroreceptoren zich goed kunnen
aanpassen aan de langdurige veranderingen van de bloeddruk.
Bij bloed geven heb je minder circulerend volume waardoor de veneuze
return afneemt en daarmee het slagvolume ook. Hierdoor daalt het hartminuutvolume en de bloeddruk,
je kan flauwvallen. Het circulerend volume kan bijgewerkt worden door vocht vanuit het interstitium
naar het bloed om ECV deels aan te vullen. Daarnaast RAAS --> water/natriumretentie --> meer
vochtinname.
Het ECV wordt gereguleerd door de nieren. Als er laag ECV is dan gaan de nieren renine afgeven
waardoor angiotensine II ontstaat. Hieruit vormt zich aldosteron wat zorgt voor meer water en zout
retentie waardoor het ECV weer omhoog gaat. Daarnaast wordt het gereguleerd door de sympathicus
waardoor er meer natriumresorptie en renine afgifte is. De achterkwab van de hypofyse zorgt voor ADH
dat bevordert waterresorptie. Als laatste speelt de remming
van ANP uit de atriale myocyten nog een rol. Normaal zorgt
ANP voor minder natriumresorptie, door het te remmen
neemt de waterresorptie juist toe. Sensoren = nieren, lever,
CNS, sinus carotis, atriale receptor, pulmonaire receptor,
aortaboog. Effectoren = nieren, atriale myocyten en de
hersenen. Informatiekanalen = RAAS, sympathische activteit,
ADH en ANP
Het RAAS-systeem speelt een gunstige rol op het moment van
overhitting waardoor het circulerend volume te laag is. Door
het RAAS-systeem wordt het circulerend volume weer
verhoogd door meer water en zoutretentie. Aan de andere
kant als men al een hoge osmolaliteit heeft dan zorgt het RAAS-systeem voor nog een hogere
osmolaliteit door de toename van natriumretentie.
De osmolaliteit wordt gereguleerd door
detectie in de hypothalamus en afgifte in de
hypofyse. Hoge osmolaliteit --> ADH afgeven
--> meer water vast houden --> osmolaliteit
daalt Sensor = osmoreceptoren in
hypothalamus. Setpoint = 285-295
mOsm/kg. Informatiekanalen =
hypothalamus en hypofyse. Effectoren =
hypofyse --> ADH uitscheiden, hypothalamus
--> dorstgevoel en zin in zout. De
osmosensoren reageren op verandering van
extracellulair NA en plasma osmolaliteit, het
effectief osmotische drukverschil wordt gemeten. Hierbij is natrium het belangrijkste ion. Het setpoint
en de gevoeligheid van de sensoren zijn afhankelijk van de bloeddruk. Lage bloeddruk/laag ECV -->
setpoint osmolaliteit verlaagd --> ADH eerder afgegeven --> waterretentie --> ECV hoger --> bloeddruk
hoger.
Alcohol remt ADH afgifte --> minder waterresorptie in nieren --> meer water uitscheiden --> hypotone
urine.
Werkcollege 4: hypertensie
Primaire hypertensie = hypertensie zonder duidelijk onderliggende oorzaak
Secundaire hypertensie = hypertensie als gevolg van een onderliggende oorzaak
Hypertensie in de zwangerschap:
-Criteria: RR > 140/90 mmHg op 2 momenten met min 4 uur ertussen, na 20 weken bij normaal gezond.
-risicos: eclampsie, orgaanschade, zwangerschapsvergiftiging, risico op cardiovasculaire ziekten later.
Het kind risceert groeiachterstand, placenta-insufficientie, vroeggeboorte en sterfte.
-eclampsie: hypertensie na 20 weken icm proteinurine of orgaanschade.
Bij fibromusculaire dysplasie worden de slagaders smaller en langer. Symptomen: hypertensie,
nierproblemen, hoofdpijn, duizeligheid en nekpijn. Behandeling: niet altijd nodig, anders medicatie zoals
ACE remmers, angiontensine II receptor blokkers, diuretica, beta blokkers en calciumkanaal blokkers.
Operatief kan een stent geplaatst worden. Gevolgen voor nieren:
Effect op Nier achter stenose Contralaterale nier
ECV RAAS --> Stijgt Daalt
RAAS Minder perfusie --> activatie Meer perfusie --> remming
Kalium Aldosteron --> minder K Stijgt
Bloeddruk RAAS --> Stijgt Daalt
Wat gebeurt er bij behandeling met:
- Diuretica: minder ECV --> minder CO, lager RR --> RAAS activeren --> minder K
- ACE-remmer: AT1 geremd --> minder RAAS --> minder vasoconstrictie en aldosteron --> RR
lager. GFR in nier met stenose daalt --> risico nierfunctiestoornis. Minder aldosteron --> lager K.
- Beta blokker: remt sympathicus --> lager HF en RR, minder renine --> RAAS geremd, stijging K,
RR daalt.
Refluxnefropathie = urine die terugvloeit vanuit blaas naar nieren --> chronische nierschade door veel
UWI's en scelorse. Levert steeds slechtere nierfunctie en hypertensie op jonge leeftijd.
Hypertensie door nierfunctiestoornis: nierschade --> minder perfusie --> RAAS activatie --> aldosteron,
vasoconstrictie en natriumretentie --> RR stijgt, kalium daalt en ECV hoger.
Eindorgaanschade = schade die niet meer reversibel is door een te hoge bloeddruk. Bijv bij LV
hypertrofie, hartfalen, CVA, atherosclerose, proteinurie en chronische nierschade.
Om nierschade te voorkomen door hypertensie is het beste om integrijpen op het RAAS-systeem. RAAS
remming --> minder vasoconstrictie efferente arteriole --> lagere druk in glomerulus --> minder GFR en
proteinurie --> minder nierschade
Drophypertensie: glycyrrhizine remt een enzym dat normaal cortisol omzet tot cortison. Er is nu vrij
cortisol in de nier dat kan binden aan mineralocorticoidreceptoren --> natriumretentie, kaliumverlies,
hypertensie net als bij veel aldosteron. Zoethout heeft net als drop deze stof. Normaal bindt aldosteron
aan MR, maar nu vervult cortisol soort van de functie van aldosteron. In bloedonderzoek zie je
hypokaliemie vanwege meer kaliumexcretie.
Medicamenteuze en niet-medicamenteuze invloeden op bloeddruk:
1. Stoppen met roken --> minder vasoconstrictie en minder endotheelschade
2. Afvallen --> minder insulineresistentie, minder RAAS activatie
3. Minder zout --> natriumretentie omlaag, ECV omlaag
4. Bewegen --> minder sympathicus, betere vaatgezondheid
5. Diuretica --> meer NA/wateruitscheiding, ECV omlaag en RR omlaag
6. Beta-blokker --> lagere HF en RR, minder renine --> minder RAAS
7. ACE-remmer --> minder vasoconstrictie, minder aldosteron
8. Calciumantagonist --> minder vasoconstrictie door tegenwerken Ca in gladde spiercellen -->
weerstand lager
Hypokaliemie bij diuretica door meer natriumaanbod --> meer uitwisseling voor kalium dus meer
kaliumverlies
Hyperkaliemie bij ACE-remmers door minder aldosteron waardoor er minder kaliumverlies is
Thema 4
Hoorcollege 5: farmacodynamiek
Farmacodynamiek = wat doet een geneesmiddel met het lichaam
Je wilt voldoende geven voor een effect maar ook niet te veel want dan komen er bijwerkingen.
Je wilt een potent middel. Deze staan veelal aan de linkerkant in een grafiek. Potent = hoeveel je moet
geven om een effect te bereiken. Efficacy = het maximale effect van een geneesmiddel kan nooit meer
zijn dan 100%.
Fase 2 van geneesmiddelenonderzoek is het moeilijkste om door te komen. Omdat de middelen geen
goede efficacy hebben.
Drug targets: ionkanalen/transporteiwitten, G-eiwit gekoppeld, kinase gerelateerde receptoren en
nucleaire receptoren. G-eiwit gekoppeld is de grootste target. Ze komen voor op oppervlak van het cel
en hebben hele diversiteit van signaalmoleculen maar zijn hier wel selectief voor.
Het aantal receptoren is altijd lager dan het aantal moleculen van een geneesmiddel dat je toedient.
Dissociatie constante = bij welke concentratie 50% van de receptoren bezet, uitgedrukt als kd. Hoge kd
staat voor lage affiniteit en lage kd zorgt voor hoge affiniteit.
RL = Bmax (L) / L + Kd --> verband tussen concentratie ligand en receptorligand complex. Bij
logaritmische schaal heeft de grafiek een typische S-curve waarbij het kantelpunt de Kd is.
Residence time: 1/Koff, is een betere voorspeller van de drug werking. Koff is belangrijker dan Kon.
Drugs met lange residence time werken nog steeds als plasmaniveau van het geneesmiddel gedaald is.
Wordt veel gebruikt van gemaakt bij PET-scans, deze hebben een lange residence time zodat het lang
blijft zitten en in het bloed nog weinig zit.
P = -10 log
--> 8,7 = -10 log 2.10 tot de macht 9. Een waarde van 8,7 zit dus tussen de 1 en 10 nM
Concentratie in M nM P waarde
10 tot de macht x X
10 tot de macht 9 1 9
10 tot de macht 8 10 8
10 tot de macht 7 100 7
10 tot de macht 6 1000 6
10 tot de macht 8,7 2 8,7
10 tot de macht 7,5 31,6 7,5
Als de intrinsieke agonist tussen de 0 en 1 zit spreken we van een partiele agonist. Een volle agonist
heeft een waarde van 1 en een antagonist heeft een waarde van 0.
Receptor reserve = er is al een volledige respons terwijl er nog receptoren niet bezet zijn met agonist, dit
maakt het systeem gevoeliger voor agonisten.
Receptor drempel = er is nog geen respons terwijl er al wel receptoren bezet zijn met agonist, dit maakt
het systeem ongevoeliger voor agonisten
IC50 = wanneer nog maar de helft van het maximale effect bereikt wordt door inhibitie door
competitieve antagonist.
Agonist kan ook een antagonist van een receptor verdringen. Parallele rechtsverschuiving bij een
competitieve antagonist.
PA2 waarde = bepaling van sterkte van competitieve antagonist. De concentratie van een antagonist
waarbij je precies 2x zoveel agonist moet geven om weer eenzelfde respons te krijgen.
Allostere liganden binden op een andere plaats dan de endogene agonist. Voorbeelden hiervan zijn
benzodiazepines. De endogene agonist gaat dan sterker werken, de efficacy gaat dus omhoog. Je hebt
ook allostere antagonisten ook wel niet-competitief antagonisme. Hij onderdrukt dus volledig de
werking van de receptor. Voornamelijk op efficacy, die gaat omlaag van de agonist.
Inverse agonist bindt aan receptor en configureert de receptor zodanig dat de spontane receptor
activiteit weggaat.
Langzaam dosis verlagen bij antagonisten die gevoelig zijn voor desensitisatie
Biased GPCR signaling = beta-arrestin activeert eigen signaling pathway, gevolgen voor bij opiaat
receptoren.
Homeopathie = verdunning geneesmiddel
Werkcollege 5:
Nicotine: grijpt aan op nicotinereceptoren (nAChR) vlakbij neuromusculaire overgangen, autonome
ganglia, bijnier en CZS. Door binding aan deze receptoren wordt de afgifte van dopamine, serotonine,
noradrenaline en acetylcholine gestimuleerd. Hierdoor wordt een fijn gevoel opgewekt. Bijwerkingen:
droge mond, buikpijn, misselijk, braken, hoofdpijn en duizelig. Nicotine is selectief voor een subytype
nicotine receptor, alpha4beta2. Meer aandacht, concentratie, beloning, verslavend, hartslag verhoogd,
RR verhoogd, ademhaling versneld en minder eetlust.
Varencilline bindt aan dezelfde subtype nicotinereceptor. Het heeft alleen wel een hogere affiniteit
want de Ki is lager. het is een partiele agonist want het verlaagd de concentratie dopamine niet dus is
geen antagonist en heeft niet dezelfde efficacy als nicotine. Het heeft dezelfde werking als nicotine
waardoor men een fijn gevoel krijgt zonder hiervoor nicotine binnen te krijgen.
Opiaten bezetten de opoidreceptoren in het CZS en verlagen hiermee het synaptisch potentiaal en
remmen afgifte van diverse neurotransmitters. Het werkt pijnstillend, kan een ademhalingsdepressie
veroorzaken en kan zorgen voor misselijk, braken en obstipatie.
Werking opiaat: Binding mu-receptor --> inhiberende G-eiwit geactiveerd --> remming adenylylcylase -->
minder cAMP, sluiting calciumkanalen --> minder neurotransmitterafgifte, opening kaliumkanalen -->
hyperpolarisatie --> zenuwoverdracht geremd, met name de pijnsignalen.
Biased agonism = agonisten die kunnen selecteren welke signaalroutes ze activeren bij binding aan de
receptor.
Bij opioid-tolerantie ontstaat er een receptor-drempel. Er is receptor down regulatie waardoor je meer
receptoren nodig hebt om dezelfde efficacy te bereiken.
Mechanisme van opiaat receptor down-regulatie: herhaalde activatie mu-receptor --> fosforylatie van
receptor --> beta-arrestine 2 bindt aan de receptor --> endocytose receptor --> meer afbraak --> downregulatie.
Bij minder fosforylisatie en internalisatie blijven receptoren langer actief waardoor er minder kans op
tolerantie is.
Werkingsmechanisme naloxon: het is een competitieve antagonist voor de mu-receptor. Het heeft
daarnaast een hogere affiniteit dan opiaat zonder hierbij de receptor te activeren. Naloxon gaat dus
eerder op een receptor zitten dan een opiaat en activeert deze receptor niet waardoor de negatieve
effecten van opiaten minder worden.
Thema 5
Hoorcollege 6: integratie van farmacokinetische processen
F bepaalt hoeveel van het geneesmiddel in het bloed terechtkomt
Ka bepaalt hoe snel het in de bloedbaan terechtkomt
--> F + Ka + dosis = toename
Vd geeft aan waar het geneesmiddel zich gaat verdelen
CL geeft aan of een geneesmiddel permanent uit het lichaam gaat
--> Vd (T1/2 + Ke) + CL = afname
Meeste geneesmiddelen worden opgenomen in de darm via passieve diffusie
Eigenschappen farmacon:
- Moleculair gewicht
- Lipofilie
- Ionisatiegraad/lading (pKa, geladen moleculen worden slecht opgenomen omdat ze
hydrofiel zijn)
Lipofiele geneesmiddelen worden vooral door de lever geklaard en hydrofiele geneesmiddelen
worden vooral door de nieren geklaard.
Lipofiele middelen worden hydrofiel gemaakt via enzymatische omzettingen vooral in de lever
en in de darmwand. Hydrofiele metabolieten kunnen beter uitgescheiden worden, daarom deze
omzetting.
Fase I reactie: introductie functionele groepen (-OH, -SH), oxidatie/reductie/hydrolyse via CYP
enzymen
Fase II reactie: conjugatie met endogene hydrofiele substraten door glucuronidering of
acetylering
Biologische beschikbaarheid = fractie van dosis van geneesmiddel die na eerste passage MDK
en lever onveranderd in bloed terecht komt. Goede opname is hoge beschikbaarheid
First pass metabolisme = metabole omzetting van geneesmiddelen tijdens eerste passage door
MDK/lever
Geneesmiddelen kunnen gebonden aan eiwitten of ongebonden in het bloed zitten. Alleen de
vrije fractie kan door het membraan van bloed naar weefsels. In het weefsel kan het specfieke
binden dit levert een effect, het kan aspecifiek binden dan is er ophoping en geen effect of het
kan vrij voorkomen.
Snelheid van processen: distributie (snel) --> absorptie (matig) --> metabolisme + eliminatie
(langzaam)
Verdelingsvolume = vaste verhouding tussen hoeveelheid farmacon in lichaam en
plasmaconcentratie geneesmiddel. Vd = hoeveelheid geneesmiddel/plasmaconcentratie
geneesmiddel. Wordt bepaald door: moleculair gewicht, lipofilie, ionisatiegraad, eiwitbinding
Klaring (CL) = blood flow (Q) * extractie ratio (ER)
Extractievermogen van de lever wordt bepaald door enzymen en eiwitbinding
Low ER tussen de 0-0,3 deze worden beperkt gemetaboliseerd. De geneesmiddelen met ER
van 0,7-1 worden uitgebreid gemetaboliseerd.
Low ER geneesmiddelen High ER geneesmiddelen
- Beperkt metabolisme in lever - Uitgebreid metabolisme in lever
- Klaring afhankelijk van ongebonden
fractie en intrinsieke klaring
- Klaring vooral afhankelijk van
bloedflow
- Klaring vatbaar voor enzyminductie en
inhibitie
- Weinig effect van enzyminductie en
inhibitie op klaring
- ERh < 0,3 - ERh > 0,7
- CLh = fu * CLh,i - CLh = Qh
Reactiesnelheid = plasmaconcentratie (Cp) in loop van tijd --> dC/dt = -KeC tot macht n. n = 0,
nulde-orde reacties. N = 1, eerste-orde reacties.
Kenmerken eenmalige intraveneuze injectie: alleen eliminatie kinetiek, meestal eerste-orde
kinetiek en 1-compartiment systeem.
Kenmerken eenmalige orale toediening: eerste-orde absorptie kinetiek, 1-compartiment model
en eerste-orde eliminatie kinetiek
Kenmerken continu intraveneus infuus: constante toediening, nulde-orde ''absorptie'', 1-
compartiment model en eerste-orde eliminatie
Interactief college 3: farmacokinetiek en computerstimulaties
Werkcollege 6:
Intramusculair gaat net wat sneller dan subcutaan
omdat spieren goed doorbloed zijn, hierdoor komt
het geneesmiddel eerder in het bloed vandaar die
eerdere piek. IV is snelste manier om
geneesmiddel in bloed te krijgen. Oraal heb je
eerst nog metabolisme voordat het opgenomen
kan worden door de darmen en in het bloed
terechtkomt.
Oraal Subcutaan Intraveneus
Gebruikersgemak +++ ++ +
Snelheid effect + ++ +++
First pass metabolisme +++ ++ 0/+
Formule die plasmaconcentratie in loop van tijd beschrijft voor een eerste orde eliminatie proces na i.v.
toediening: Ct = C0 * e-ke * t (exponentieel) --> log Ct = log C0 0,43ke * t (lineair)
Vd = verdelingsvolume, of het bloed in plasma of weefsel zit. Het kan gebonden of ongebonden in bloed
of plasma zitten. Laag betekent veel in het plasma en hoog betekent veel in het weefsel.
CL = klaring door de nieren of lever. Zegt iets over de eliminatie van het geneesmiddel.
T1/2 = tijd hoelang een geneesmiddel nodig heeft om te halveren. Bij een lange halfwaardetijd blijft een
geneesmiddel langer in het lichaam.
Het verdelingsvolume en de klaring zijn onafhankeljk van elkaar. De klaring is wel van invloed op de
halfwaardetijd. Ke = CL/vd. T1/2 = 0,7/Ke. T1/2 = 0,7 * Vd / CL --> Ke = Vd/CL
Nulde orde kinetiek = een constante hoeveelheid per tijdseenheid wordt gelimineerd. Dit is
onafhankelijk van de concentratie en geeft een lineair curve.
Eerste orde kinetiek = een constante fractie per tijdseenheid wordt geelimineerd. Dit afhankelijk van de
concentratie en geeft een exponentiele curve.
Verdelingsvolume kan berekend worden met de dosis en beginconcentratie --> dosis / C0
Tmax is de tijd waarop Cmax wordt bereikt.
Steady state = absorptie is gelijk aan de eliminatie
Formules voor meermalige i.v. toediening: Css = Rinf / CL. Rinf = D/tau. T1/2 = 0,7 * Vd / CL
Een oplaaddosis is een dosis van een geneesmiddel die je geeft als er snel een hoge dosis gewenst is. Je
berekent de oplaaddosis met de volgende formule: oplaaddosis = Vd * Css
Werkcollege 7:
Css, av = gemiddelde plasmaconcentratie tijdens steady state bij meermalige orale toediening. Formule
is als volgt: Css, av = (Dh * F) / CL. Dh = D / tau.
Belangrijke termen:
Onderhoudsdosis = extra toedieningen om gewenste dosis langer te bereiken zodat effect van het
geneesmiddel in stand blijft
Cmax = maximale plasmaconcentratie, daar boven is toxisch
Cmin = minimale plasmaconcentratie om effect te krijgen, kan nieuwe dosis gegeven worden
Accumulatie = proces van ophopen van geneesmiddel in lichaam bij recent gestart geneesmiddel
Fluctuatie = schommelingen in steady state, ook wel ratio tussen Cmax/Cmin. Ontstaat als er geen
constante toediening is.
Een steady state wordt bereikt na 4 tot 5 keer de halfwaardetijd.
Bij een verlenging van het toedieningsinterval kan de plasmaconcentratie lager worden voordat een
nieuwe dosis gegeven wordt. Hierdoor wordt de fluctuatie groter en de steady state later bereikt
Variabiliteit in plasmaconcentraties wordt bepaald door wijzigingen in opname en verdeling maar vooral
door veranderingen in de klaring. Totale klaring bestaat uit hepatische klaring en renale klaring. De twee
determinanten voor klaring zijn de bloedflow en de extractieratio. ER wordt vooral bepaald door vrije
fractie en intrinsieke klaring van het orgaan. F = 1-ER.
Intrinsieke leverklaring (CLh,i) = hangt af van enzymatische activiteit. Het is dus onafhankelijk van de
flow. De leverklaring is afhankelijk van de intrinsieke klaring en de bloedflow --> totale klaring lever.
High clearance: ER > 0,7. CLh is ongeveer gelijk aan Q dus de klaring is vooral afhankelijk van Q
Low clearance: ER < 0,3. CLh = fu x CLh,i. Het is dus vooral enzym afhankelijk
De renale klaring wordt vooral bepaald door de nierfunctie (GFR, secretie tubuli, reabsorptie tubuli,
plasma-eiwitbinding) en bloedflow.
Roken induceert CYP-enzymen waardoor het geneesmiddel meer gemetaboliseerd wordt. Hierdoor
wordt het geneesmiddel sneller gelimineerd --> meer geneesmiddel nodig voor zelfde effect.
Pathofysiologische veranderingen bij levercirrose waardoor klaring wordt beinvloedt:
1. Verminderde doorbloeding --> biologische beschikbaarheid neemt toe omdat het bloed minder
goed door de lever gaat
2. Intrinsieke klaring neemt af doordat de enzymen minder goed werken --> plasmaconcentratie
stijgt, lagere dosis geven
3. Minder albumine aanmaak --> meer vrije fractie in het bloed
4. Aanmaak shunts waardoor geneesmiddel niet door lever gaat
Als de klaring afneemt dan neemt de plasmaconcentratie toe waardoor de biologische beschikbaarheid
toeneemt en het geneesmiddel meer effect heeft. Bij metoprolol dus lagere hartslag.
Je kan 2 dingen doen om een onderhoudsdosering aan te passen, de dosis verlagen of het
doseringsinterval verlengen. Bij geneesmiddel met smalle therapeutische breedte verlaag je de dosis,
anders verleng je doseringsinterval omdat dit prettiger is voor de patint.
Mensen op hogere leeftijd hebben een verminderde nierfunctie waardoor je een kleinere
onderhoudsdosering wilt geven omdat de klaring is afgenomen.
Interactief college 4: klinische farmacokinetiek
Bioequivalentie = twee geneesmiddelen zijn therapeutisch gelijkwaardig. Ze hoeven niet precies
gelijk te zijn, zolang ze maar in een zelfde range zitten.
25 mg van een geneesmiddel werd IV toegediend en AUC bedraagt 100 mg.uur/L. Bij orale
toediening van 100 mg van hetzelfde geneesmiddel is de AUC 60 mg.uur/L. Bereken de F.
Dosis gelijk maken vanwege de bioequivalentie. 25 x 4 = 100 mg IV --> AUC ook x 4 = 400.
Oraal IV
Dosis 100 100
AUC 60 400
F = AUCor / AUCiv = 60/400 = 0,15 of 15%
TDM is het meten van geneesmiddelenconcentraties in plasma als surrogaat voor de
concentratie op de plaats van werking. Met als doel: bepalen therapietrouwheid. Bepalen
toxiciteit. Kijken of je gewenste plasmaconcentratie hebt bereikt. Je doet dit niet voor alle
geneesmiddelen, maar wel voor die met een smalle therapeutische breedte, met een breed
werkingsmechanisme en het effect op korte termijn niet goed te bepalen is.
Nierfunctiestoornissen:
-aantalen nefronen omlaag --> uitscheiding metabollieten omlaag + circulerend bloedvolume
omhoog --> minder klaring + minder water uitscheiden
-beschadigde nefronen --> eiwitverlies --> plasmaconcentratie omlaag
--> het verdelingsvolume neemt toe door meer circulerend volume en meer vrije fractie
proces verandering
Absorptie Poorly quantified
Verdelingsvolume Geen aanpassing of verhoogd
Renale klaring Verlaagd
Verandering Css hoogte Tijd tot Css Oplaaddosis? Onderhoudsdosering
CL verlaagd Omhoog Later Ja, indien snel
effect gewenst
Omlaag
Vd verhoogd Blijft hetzelfde Later Ja, indien snel
effect gewenst,
omhoog
Niet nodig
Levercirrose: aantal hepatocyten gaat omlaag hierdoor nemen de metaboliserende enzymen
af, de plasmaeiwitten nemen af en de porto-cavale shunts gaan omhoog. Bij fibrose neemt de
druk in de lever erg toe waardoor het bloed een omweg zoekt en minder/niet door de lever gaat
--> minder metabolisering.
--> effect: F gaat omhoog want de lever wordt omzeilt en metabolisme gaat omlaag, klaring gaat
omlaag, vrije fractie gaat omhoog dus verdelingsvolume en klaring kunnen omhoog.
Kengetal
Totale klaring (L/uur) 3
Verdelingsvolume 25
Deel onderveranderd uitgescheiden 0,1
Hepatische bloedflow 90
Renale klaring CLren = 3 x 0,1 = 0,3 L/uur
Hepatische klaring CLhep = 3 - 0,3 = 2,7 L/uur
Hepatische ER CLhep/Q = 2,7/90 = 0,03
F F = 1 ER = 1 0,03 = 0,97 = 97%
Klaring beinvloed door inductie/inhibitie? Ja bij low ER
Klaring beinvloed door verandering Q Nee vooral bij high ER
Dosis aanpassen bij leverstoornis? Ja
Dosis aanpassen bij nierstoornis? Nee
Halfwaardetijd 3/25 = 0,12 --> 0,7/0,12 = 5,8 uur
Wanneer Css bij meermalig oraal 23,2-29 uur
Vd = 3 x 60 = 180 liter T1/2 = 2 Ke = 0,35 CL = 0,35 * 180 = 63 liter/uur
Css = Rinf / CL --> Css = 60 / 63 = 0,95 mg/L
Thema 6
Hoorcollege 7: inspanningsfysiologie
Duurt 2 a 3 minuten voordat je in steady state komt met zuurstofopname en hartslag
Tussen mannen en vrouwen zit ongeveer 25% verschil in de VO2 max. Vanaf je 20e neemt het
per jaar ongeveer 1% af.
Vo2 max is opgebouwd uit spieractiviteit, gaswisseling (hart en bloed) en ventilatie (longen). O2
opname vooral door circulatie en CO2 afgifte vooral door ventilatie.
Hart is de beperkende factor bij inspanning
Verandering in stofwisseling:
Je hebt verschillende spiervezels, type 1 is slow en type 2 is snel dus voor sprint. Type 1 is voor
houdingsregulatie en duursporten en type 2 voor traplopen en sprintjes. Type 1 zijn meer
efficient, kost dus minder energie en hebben meer mitochondrin en weinig glycogeen. Deze
types heb je op basis van aanleg. Type 2 vezels zijn wit van kleur en type 1 rood.
Een spier is niet homogeen opgebouwd maakt analyse naar type vezels lastiger
Type 1 Type 2a Type 2b
hoofdfunctie Lange duur Korte duur kracht/snelheid
Atp-ase activiteit Laag Hoog Hoog
mitochondrien Hoog Medium Laag
glycogeengehalte Laag Hoogst Hoog
Glycolytisch
vermogen
Laag Hoog Hoog
Oxidatieve capaciteit Hoogst Medium Laag
Lactaatproductie Laag Hoog Hoogst
Substraat O2 nodig Snelheid Capaciteit
ATP-CP CP Nee Snelst Beperkt
Lactaat Glycogeen Nee Snel Medium
Aeroob Glycogeen
Glucose
Vetzuren
Ja Langzaam Groot, onbeperkt
Regulatie voor aanzet ATP-productie:
- ATP/ADP ratio omlaag
- NAD/NADH ratio omlaag
- Intracellulair calcium omhoog
- Intracellulair pO2 omlaag
Lactaat is geen metabool afvalproduct en is belangrijk intermediair tussen aeroob en anaeroob
in stofwisseling. Bloed lactaat maken we allemaal aan bij inspanning tot een breekpunt.
Koolydraten Vetten
Lever en spieren Spieren en vetweefsel
Glycogeen en glucose Vetzuren
Bevat water -
Meer ATP per liter O2 Minder ATP per liter O2
Voorraad beperkt Voorraad onbeperkt
Op = stop Nooit op
Koolhydraten vaak gebruikt in de situaties waarbij er weinig zuurstof beschikbaar is.
Randle cyclus: opname glucose --> rem hexokinase --> rem FPK --> rem PDH --> minder
citroenzuurcyclus
Verandering in hart en circulatie:
Formule van Flick: VO2max = (HRmax x SVmax) x (CaO2max CvO2max)
Slagvolume neemt toe tot ca 60% van VO2max, daarna is er een plateau en is er alleen
toename in hartslag. Voornamelijk vulling wordt beter waardoor slagvolume toe kan nemen.
ESV neemt bijna niet af bij hogere inspanning maar EDV neemt erg toe bij hogere inspanning.
Slagvolume is belangrijkste factor voor cardiorespiratoire fitheid in gezonde personen. Bepaald
door: hoeveelheid veneus bloed die terug naar hart gaat, ventriculaire rekbaarheid, ventriculaire
contractiliteit en druk in aorta of pulmonale arterien (afterload)
Door parasympathisch ZS gaat HF omlaag, door orthosympathisch ZS gaat HF omhoog
Spierdoorbloeding van rust naar inspanning: arteriolen in niet-actieve weefsels constrictie (alpha
1 en alpha 2), arteriolen in actieve weefsels hebben dan dilatatie (beta 2). Door lokale factoren:
pO2 omlaag, Kalium omhoog in interstitium, adenosine omhoog, metabolieten omhoog en
vasodilatoren endotheel omhoog.
Armen inspannen geeft hogere bloeddruk dan met benen (hogere perifere weerstand)
Verandering in ademhaling tijdens inspanning:
Ventilatie is afhankelijk van teugvolume en ademfrequentie. Lichaam gaat eerst teugvolume toe
laten nemen. Dit is gunstig want anders ben je veel dode ruimte aan het ventileren.
Mensen die beter getraind zijn kunnen zelfde inspanning met lager ademminuut volume, dan
kost de ademhaling minder energie en kan energie voor bijv spieren gebruikt worden.
Ademhaling wordt gereguleerd door ademhalingscentrum in medulla.
Werkcollege 8:
Bij inspanning speelt vooral de sympathicus een rol. Na inspanning speelt vooral de parasympathicus
een rol voor het herstel. Dit is nodig om daarna weer activiteit te kunnen leveren. Bij sporters is PS meer
actief na sporten waardoor ze eerder hersteld zijn.
In eerste fase van inspanning speelt vooral de sympathische activiteit een rol omdat dit systeem een
snel effect bereikt. Bij langdurige inspanning gaan hormonen ook een rol spelen.
In de eerst 30 seconden van inspanning is ATP-CP van groot belang. Tussen 30 sec en 3 min speelt de
anaerobe glycolyse vooral een rol. Vanaf minuut 3 is het oxidatief metabolisme van groot belang en
deze stopt ook niet de andere 2 wel.
Glucose ligt opgeslagen in de lever en spieren. Vetzuren liggen opgeslagen in spieren en vetweefsel.
Glucose heeft een beperkte voorraad en vetzuren juist een onbeperkte voorraad. Vrouwen hebben over
het algemeen een hoger vetpercentage en mannen over het algemeen meer spierweefsel.
Tijdens inspanning blijft het glucosegehalte bijna constant. Er is dus constant nieuwe glucose nodig om
deze balans te behouden. Hiervoor worden glycogenolyse en gluconeogenese gestimuleerd. Minder
insuline zorgt voor meer glucose in het bloed ipv in weefsels. Adrenaline zorgt voor gluconeogenese in
de lever en glycogenolyse in de spieren. Cortisol zorgt voor afbraak van eiwitten en aminozuren voor
gluconeogenese.
Bij duurtraining komt spiervermoeidheid bij ongetrainden door gebrek aan aanpassing van de circulatie,
bij getrainden komt het doordat calcium bij de neuromusculaire overgang niet op de goede plek komt
waardoor contractie lastiger wordt en men vermoeid raakt. Daarnaast raakt glycogeen op en is glucose
ook nodig voor vetverbranding. Daarnaast maakt het lichaam lactaat, maar dit speelt meer een rol bij
sprint. Ook een verminderde Na K pomp zorgt voor vermoeidheid vooral bij sprint.
Je begint met vetzuurverbranding en gaat dan over op koolhydraatverbranding.
Voedingsschema voor marathon:
-periode van training: veel eiwitten voor spieropbouw, goede verhouding koolhydraten
(glycogeenvoorraad) en vetten (vetvoorraden die afgebroken worden tijdens duurtraining)
-laatste 1-2 weken: meer koolhydraten ipv vet voor glycogeenvoorraad. Nog steeds genoeg eiwitten.
-tijdens marathon: glucose en water met elektrolyten om de plasma-osmolaliteit niet te veel te laten
dalen anders is er minder ADH --> minder waterretentie --> dehydratatie
Tijdens kortdurende inspanning zijn het fosfaatsysteem en anaerobe glycolyse van belang. CP is nodig
voor fosfaatsysteem en glycogeen is nodig voor anaerobe glycolyse.
Er zijn verschillende typen spiervezels:
Type 1 Type 2a Type 2b
Contractiesnelheid Langzaam Snel Snel
Energievoorziening Oxidatief
Veel mitochondrien
Weinig glycogeen
Oxidatief
Veel mitochondrien
Gemiddeld glycogeen
Anaeroob
Weinig mitochondrien
Veel glycogeen
Substraatgebruik Glucose Glucose/glycogeen Glycogeen
Vermoeibaarheid Nee Nee Ja
Bij duursport vooral gebruik van type 1 en bij korte inspanning vooral type 2b en ook wel type 2a.
Bij stevig trainen neemt spiermassa wel toe maar bij duurtraining is dit minder. Komt doordat spieren
vooral groeien door anaerobe inspanning omdat dan het aantal myofibrillen toeneemt (door grote
kracht leveren) en er meer glycogeen wordt opgeslagen. Bij duurtraining is dit niet het geval.
Bij krachttraining zijn eiwitten heel belangrijk. Daarnaast wil je iets meer koolhydraten dan vet in
verhouding. Omdat er vooral gebruik wordt gemaakt van energie uit koolhydraten.
Koolhydraten worden zowel anaeroob als aeroob verbrand.
Bij een inspanningstest neemt eerst het SV toe tot 60% van de VO2max, daarnaast neemt de HF lineair
toe. CO wordt dus altijd hoger, eerst door toename van SV en daarna door toename HF.
Stimulatie sympathicus zorgt voor constrictie via alpha 1 en 2 in arteriolen in niet-actieve weefsels en
zorgt voor dilatatie via beta 2 in arteriolen van actieve weefsels bij inspanning.
De diastolische bloeddruk neemt bij inspanning nauwelijks toe. De systolische neemt lineair toe.
Inspanning v

Antwoord rapporteren